ВОТРИЕНТ® (пазопаниб)

ВОТРИЕНТ® (пазопаниб)

Регистрационный номер: ЛСР-008805/10.
Торговое наименование: Вотриент®.
Международное непатентованное наименование: пазопаниб.
Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

 

 

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата ВОТРИЕНТ®

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Наименование компонентовКоличество, мг/таблетка
200 мг400 мг
Ядро таблетки
Действующее вещество
Пазопаниба гидрохлорид216,7433,4
(в пересчёте на пазопаниб)200,0400,0
Вспомогательные вещества
Карбоксиметилкрахмал натрия21,242,4
Магния стеарат2,14,2
Повидон К 3016,032,0
Целлюлоза микрокристаллическая64,1128,1
Пленочная оболочка
Опадрай® розовый YS-1-14762-A9,6
Опадрай® белый YS-1-7706-G19,2
Код опадрайКомпонентыКоличество, мг
Опадрай® розовый YS-1-14762-AГипромеллоза5,66
Титана диоксид2,98
Макрогол-4000,77
Полисорбат 800,10
Краситель железа оксид красный0,09
Опадрай® белый YS-1-7706-GГипромеллоза11,47
Титана диоксид6,00
Макрогол-4001,54
Полисорбат 800,19

Описание

Таблетки дозировкой 200 мг: капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета. На одной стороне таблетки имеется гравировка «GS JT».

Таблетки дозировкой 400 мг: капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На одной стороне таблетки имеется гравировка «GS UHL».

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство – протеин-тирозинкиназы ингибитор.

КОД АТХ: L01ХЕ11.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Пазопаниб является мощным ингибитором множества тирозинкиназ для приема внутрь, в том числе тирозинкиназ рецепторов эндотелиальных факторов роста (VEGFR) -1, 2, 3, рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGFR)-альфа и бета, рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR) -1 и -3, рецептора фактора стволовых клеток (Kit), а также T-клеточной киназы, индуцируемой интерлейкином 2 (Itk), лейкоцитспецифической протеин-тирозинкиназы (Lck) и тирозинкиназы рецептора колониестимулирующего фактора макрофагов (c-Fms). In vitro пазопаниб ингибирует лиганд-индуцируемое аутофосфорилирование VEGFR-2, Kit и PDGFR-β. In vivo пазопаниб ингибирует VEGF-индуцируемое фосфорилирование VEGFR-2 в тканях легкого у животных, ангиогенез у животных и рост некоторых человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у животных.

Значения ингибирующей концентрации в 50% (IC50) при связывании пазопаниба с рецепторами эндотелиального фактора роста сосудов, фактора роста тромбоцитов и фактора стволовых клеток составляют 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/л соответственно.

Фармакокинетика

Всасывание

Максимальная концентрация (Сmах) пазопаниба, в среднем, достигается через 2-4 часа после приема внутрь. Ежедневный прием приводит к 1-, 2-, 3-, 4-кратному увеличению площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC). При ежедневном приеме 800 мг пазопаниба значения AUC и Сmах составляли 1,037 ч × мкг/мл и 58,1 мкг/мл (эквивалентно 132 мкмоль/л) соответственно. Существенного увеличения AUC и Сmах не наблюдалось при повышении дозы пазопаниба более 800 мг.

Системная экспозиция пазопаниба увеличивалась при приеме с пищей. Применение пазопаниба с пищей с высоким и низким содержанием жиров приводит приблизительно к 2-кратному увеличению AUC и Сmах. Таким образом, пазопаниб следует принимать по меньшей мере за 1 час до или через 2 часа после приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение 400 мг пазопаниба в виде раскрошенной таблетки вызывает увеличение AUC(0-72) и Сmах приблизительно в 2 раза и вызывает уменьшение tmax (время достижения максимальной концентрации в плазме крови) приблизительно на 1,5 часа по сравнению с применением в виде целой таблетки. Биодоступность и степень абсорбции пазопаниба при пероральном приеме увеличивается при приеме раскрошенной таблетки по сравнению с целой таблеткой. В связи с вышесказанным таблетки пазопаниба не следует измельчать (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание пазопаниба с белками плазмы крови in vivo составляло более 99% вне зависимости от концентрации в диапазоне 10-100 мкг/мл.

Данные in vitro позволяют предполагать, что пазопаниб является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно изоферментом CYP3A4, а также в незначительной степени изоферментами CYP1A2 и CYP2C8.

Выведение

Пазопаниб выводится медленно со средним значением периода полувыведения (t1/2) 30,9 часа после приема в рекомендованной дозе 800 мг. Выведение осуществляется в основном через кишечник, и только менее 4% принятой дозы выводится почками.

Фармакокинетика в особых случаях

Пациенты с нарушением функции почек

Выведение пазопаниба не зависит от клиренса креатинина (КК) (30-150 мл/мин).

Не ожидается изменения системной экспозиции пазопаниба у пациентов с КК ≥30 мл/мин, в связи с чем коррекции дозы у пациентов данной категории не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (концентрация билирубина в пределах нормы при повышении активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) любой степени или повышение концентрации билирубина менее чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) независимо от активности АЛТ) после однократного приема пазопаниба в дозе 800 мг один раз в сутки средние значения фармакокинетических параметров (Cmax 30,9 мкг/мл, (12,5-47,3 мкг/мл) и AUC(0-24) 841,8 мкг × ч/мл (600,4-1078 мкг × ч/мл)) сопоставимы со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени (Cmax 49,4 мкг/мл (17,1-85,7 мкг/м) и AUC(0-24) 888,2 мкг × ч/мл (345,5-1482 мкг × ч/мл)).

Максимальная переносимая доза пазопаниба у пациентов с умеренным нарушением функции печени (повышение концентрации билирубина от полутора до трех раз выше ВГН независимо от активности АЛТ) составляла 200 мг один раз в сутки. Средние значения Cmax (22,4 мкг/мл (6,4-32,9 мкг/мл)) и AUC(0-24) (350,0 мкг × ч/мл (131,8-487,7 мкг × ч/мл)) после приема 200 мг пазопаниба один раз в сутки у пациентов с умеренным нарушением функции печени составляли приблизительно 45% и 39% соответственно по сравнению со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени после приема препарата в дозе 800 мг один раз в сутки. Недостаточно данных о применении пазопаниба у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (концентрация общего билирубина более чем в три раза превышает ВГН, независимо от активности АЛТ), в связи с чем применение у пациентов данной категории не рекомендовано (см. раздел «Противопоказания»).

Показания к применению

  • Лечение распространенного почечно-клеточного рака (ПКР).
  • Лечение распространенной саркомы мягких тканей (СМТ) (кроме гастроинтестинальных стромальных опухолей и липосаркомы) у пациентов, ранее получавших химиотерапию.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к пазопанибу или любому другому компоненту препарата.
  • Нарушение функции печени тяжелой степени (в связи с недостаточностью данных).
  • Нарушение функции почек тяжелой степени (в связи с недостаточностью данных).
  • Одновременное применение с другими противоопухолевыми препаратами.
  • Беременность и период кормления грудью.
  • Детский возраст (в связи с недостаточностью данных).

С осторожностью

Применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести; заболеваниями желудочно-кишечного тракта; заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая артериальную гипертензию, удлинение интервала QT, желудочковую тахикардию типа «пируэт» в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические средства и препараты, удлиняющие интервал QT); цереброваскулярными заболеваниями; артериальным тромбозом; нарушениями функции щитовидной железы; у пациентов с повышенным риском развития кровотечений, а также у пациентов, несущих аллель HLA-B*57:01 (см. раздел «Особые указания»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Противопоказано применение препарата Вотриент® при беременности и в период грудного вскармливания.

Беременность

По данным исследований на животных и исходя из механизма действия, пазопаниб может наносить вред плоду при применении у беременных. В исследованиях у животных пазопаниб вызывал самопроизвольное прерывание беременности и оказывал тератогенный эффект у крыс и кроликов при системной экспозиции меньшей, чем при применении в максимальной рекомендованной дозе у человека – 800 мг (исходя из AUC).

Следует информировать беременных, а также пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом о потенциальном риске для плода.

Лактация

Неизвестно, проникает ли пазопаниб или его метаболиты в грудное молоко, нет данных о влиянии пазопаниба на младенцев, получающих грудное молоко, а также о влиянии на продукцию грудного молока.

В связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у младенцев, получающих грудное молоко, связанных с воздействием пазопаниба, в период лактации пациентке следует рекомендовать отказаться от грудного вскармливания на время терапии препаратом.

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения пазопанибом и в течение 2 недель после приема последней дозы.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза препарата Вотриент® составляет 800 мг внутрь один раз в сутки. Препарат Вотриент® следует принимать не менее чем за один час до или через два часа после приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не нарушая их целостности (не разламывать, не разжевывать). При пропуске приема очередной дозы препарата пропущенную дозу следует принять только в случае, если до следующего запланированного приема осталось более 12 часов.

Подбор дозы

В зависимости от индивидуальной переносимости суточная доза препарата может быть уменьшена или увеличена с шагом 200 мг, при этом максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекции режима дозирования и частоты приема у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

В связи с низкой степенью выведения пазопаниба и его метаболитов почками, нарушение функции почек клинически значимо не влияет на фармакокинетику пазопаниба, поэтому коррекции режима дозирования у пациентов с КК ≥30 мл/мин не требуется.

Опыт применения пазопаниба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе или гемодиализе, отсутствует, в связи с чем применение пазопаниба у таких пациентов противопоказано.

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность применения и фармакокинетика пазопаниба у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции печени полностью не установлены. Пациентам с нарушением функции печени легкой степени (определяют по данным активности АЛТ и концентрации билирубина) коррекции дозы не требуется.

У пациентов с нарушениями функции печени средней степени следует снизить дозу пазопаниба до 200 мг в сутки.

Данных о применении пазопаниба у пациентов с нарушением функции печени, сопровождающейся повышением концентрации общего билирубина более чем в три раза выше ВГН (при любой активности АЛТ) недостаточно, в связи с чем применение пазопаниба у таких пациентов противопоказано.

Побочное действие

Ниже представлены нежелательные лекарственные реакции (НЛР), возникавшие при применении препарата в клинических исследованиях с указанием частоты их возникновения (таблица 1). НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).

Таблица 1

 ПКРСМТ
Инфекционные и паразитарные заболевания
Инфекции (с или без нейтропении)1Часто
Инфекции десенНечастоЧасто
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Боль в новообразованияхНечастоОчень часто
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
НейтропенияЧастоОчень часто
ТромбоцитопенияЧастоОчень часто
ЛейкопенияЧастоОчень часто
ПолицитемияНечасто
Нарушения со стороны эндокринной системы
Гипотиреоз1ЧастоЧасто
Повышение активности тиреотропных гормонов в кровиЧасто
Снижение концентрации глюкозы в кровиНечасто
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
АнорексияОчень частоОчень часто
Снижение массы телаЧастоОчень часто
Снижение аппетитаОчень частоОчень часто
ГипофосфатемияЧасто
ОбезвоживаниеЧастоЧасто
ГипомагниемияНечастоНечасто
Нарушения со стороны нервной системы
ГоловокружениеЧастоЧасто
ГипестезияНечасто
Периферическая сенсорная нейропатияЧастоЧасто
ПарестезияЧастоНечасто
ЗаторможенностьЧасто
СонливостьНечастоНечасто
Дисгевзия (расстройство вкуса)Очень часто2Очень часто
Головная больОчень частоОчень часто
БессонницаЧастоЧасто
Ишемический инсульт1Нечасто
Транзиторная ишемическая атака1Нечасто
Синдром обратимой задней энцефалопатии1Редко
Нарушения со стороны органа зрения
Нечеткость зренияЧастоЧасто
Обесцвечивание ресницНечасто
Отслойка/разрыв сетчаткиНечасто
Нарушения со стороны сердца
Нарушения сердечной деятельности (снижение фракции выброса левого желудочка, хроническая сердечная недостаточность, ограниченная кардиомиопатия)1НечастоЧасто
БрадикардияНечасто4Часто4
Инфаркт миокарда1НечастоНечасто
Ишемия миокарда1Нечасто
Удлинение интервала QT1НечастоНечасто
Желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes)1Нечасто
Нарушения со стороны сосудов
Кровоизлияние в головной мозг1НечастоНечасто
Носовое кровотечениеЧастоЧасто
Желудочно-кишечное кровотечение1НечастоНечасто
Кровотечение из пищеводаНечастоНечасто
ГематурияЧастоНечасто
Артериальная гипертензия1Очень частоОчень часто
Ощущение прилива жара к лицуЧастоЧасто
Легочное кровотечение1НечастоЧасто
Венозные тромбоэмболические осложнения (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия (в т.ч. с летальным исходом) и тромбоз)ЧастоЧасто
ГеморрагияНечастоНечасто
Кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного трактаНечастоНечасто
Ретроперитонеальное кровотечениеНечастоНечасто
Ректальное кровотечениеНечастоНечасто
Тромботическая микроангиопатия (в том числе тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитикоуремичекий синдром)1РедкоНечасто
Кровотечение из полости ртаНечастоЧасто
Геморроидальное кровотечениеНечасто
Анальное кровотечениеНечастоЧасто
Бронхиальное кровотечениеНечасто
Кровотечения из мочевыводящих путейНечасто
«Приливы»ЧастоЧасто
Гипертонический кризНечасто
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
КашельЧасто
ДисфонияЧастоЧасто
Диспноэ (одышка)ЧастоЧасто
ПневмотораксНечастоЧасто
РинореяНечастоНечасто
Боли в ротоглоткеНечасто
ИкотаЧасто
КровохарканьеЧастоНечасто
Интерстициальная болезнь легких / пневмонит1РедкоРедко
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
МетеоризмЧастоЧасто
Вздутие животаЧастоЧасто
Язвенный стоматитЧасто
Частая дефекацияНечасто
Рвота с кровьюНечасто
ГематохезияНечасто
Перфорация толстой кишкиНечасто
Перфорация подвздошной кишкиНечастоНечасто
МеленаНечастоНечасто
ПанкреатитНечасто
ПеритонитНечастоНечасто
Боль в животе (в том числе в эпигастрии и по ходу кишечника)Очень частоОчень часто
ДиареяОчень частоОчень часто
ДиспепсияЧастоЧасто
Перфорация желудка или кишечника1Нечасто
Образование желудочных и/или кишечных свищей1НечастоНечасто
Наружный брюшной свищНечастоНечасто
Повышение активности липазыЧасто5
ТошнотаОчень частоОчень часто
СтоматитЧастоОчень часто
РвотаОчень частоОчень часто
Сухость слизистой оболочки полости ртаЧастоЧасто
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
ГепатотоксичностьЧасто
ЖелтухаНечасто
Лекарственное поражение печениНечасто
Печеночная недостаточностьНечасто
Отклонение печеночной функции от нормы1ЧастоНечасто
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Поражения кожиНечастоЧасто3
АлопецияОчень частоЧасто
Эксфолиация кожиНечасто
Генерализованный зудНечасто
Сухость кожиЧастоЧасто
Эксфолиативная сыпьОчень часто
Изменение цвета волосОчень частоОчень часто
Поражение ногтейНечастоЧасто
Пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром)Очень частоНечасто
Подошвенная эритемаНечасто
Язвы кожиНечасто
Реакция фотосенсибилизацииНечастоНечасто
ГипергидрозЧастоЧасто
Кожная сыпьОчень частоНечасто
Везикулярная сыпьНечасто
Папулезная сыпьНечастоНечасто
Эритематозная сыпьНечасто
Генерализованная сыпьНечасто
Макулярная сыпьНечасто
Зудящая сыпьНечасто
Кожный зудЧастоЧасто
ЭритемаЧастоЧасто
Депигментация кожиЧасто
Гипопигментация кожиЧастоОчень часто
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Протеинурия1Очень частоНечасто
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Скелетно-мышечная больНечастоЧасто
Мышечный спазмЧастоЧасто
АртралгияЧастоНечасто
МиалгияЧастоЧасто
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
МеноррагияНечастоНечасто
МетроррагияНечасто
Влагалищное кровотечениеНечастоНечасто
Лабораторные и инструментальные данные
Повышение активности АЛТ1Очень частоЧасто
Повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT)1Очень частоЧасто
Гипербилирубинемия1ЧастоНечасто
Изменение концентрации холестерина в кровиЧасто
Повышение концентрации креатинина в кровиЧасто
Повышение активности амилазыЧасто
Повышение концентрации мочевины в кровиЧасто
ГипоальбуминемияОчень часто
Повышение активности гамма-глютамилтранспептидазыЧастоЧасто
Изменение активности гормонов щитовидной железыНечасто
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Воспаление слизистой оболочкиЧастоНечасто
ОтекиЧасто6Часто7
АстенияЧастоНечасто
Боль в грудной клетке1ЧастоЧасто
ОзнобНечастоЧасто
Повышенная утомляемостьОчень частоОчень часто

♦ – в ходе регистрационных клинических исследований связь нежелательного явления с приемом пазопаниба не установлена;
1 – подробная информация приведена в разделе «Особые указания»;
2 – агевзия (утрата вкусовой чувствительности), гипогевзия (понижение вкусовой чувствительности);
3 – в большинстве случаев пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром);
4 – брадикардия определяется на основании частоты сердечного ритма (менее 60 ударов в минуту). Брадикардия с клиническими проявлениями встречается реже, и ее частота основана на отчетах баз данных о безопасности пазопаниба;
5 – для показания ПКР частота встречаемости основана на данных, полученных при проведении дополнительных исследований;
6 – периферические отеки, локальные отеки, отеки глаз, лица;
7 – периферические отеки, отечность век.

Нейтропения, тромбоцитопения и пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром) чаще наблюдались у пациентов восточноазиатского происхождения.

В таблице 2 представлены отклонения лабораторных показателей, встречавшиеся у ≥15% пациентов с ПКР, принимавших пазопаниб в ходе клинических исследований. Степень отклонения основывается на классификации общих критериев терминологии нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака.

Таблица 2

ПараметрыПазопаниб
(N=290)
Плацебо
(N=145)
Все степени, %Степень 3, %Степень 4, %Все степени, %Степень 3, %Степень 4, %
Гематологические
Лейкопения3700600
Нейтропения341<1600
Тромбоцитопения32<1<150<1
Лимфоцитопения314<12410
Биохимические
Повышение активности АЛТ531022210
Повышение активности АСТ537<119<10
Гипергликемия41<103310
Повышение концентрации общего билирубина363<1101<1
Гипофосфатемия34401100
Гипокальциемия3311261<1
Гипонатриемия31412441
Гиперкалиемия274<12350
Гиперкреатининемия260<125<10
Гипомагниемия26<111400
Гипогликемия170<1300

В таблице 3 представлены отклонения лабораторных показателей, встречавшиеся у ≥15% пациентов с СМТ, получавших пазопаниб в ходе клинических исследований. Степень отклонения основывается на классификации CTCAE Национального института рака.

Таблица 3

ПараметрыПазопаниб
(N=240)
Плацебо
(N=123)
Все степени, %Степень 3, %Степень 4, %Все степени, %Степень 3, %Степень 4, %
Гематологические
Лейкопения44101500
Нейтропения3340700
Тромбоцитопения363<1600
Лимфоцитопения431003692
Анемия275223<1<1
Биохимические
Повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ)323023<10
Повышение активности АЛТ4682182<1
Повышение активности АСТ51532220
Гипоальбуминемия34<102100
Гипергликемия45<103520
Повышение концентрации общего билирубина2910720
Гипонатриемия31402030
Гипокалиемия16101100

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

В клинических исследованиях пазопаниб применялся в дозах до 2000 мг.

Симптомы

Дозолимитирующая токсичность (повышенная утомляемость 3 степени) и артериальная гипертензия 3 степени наблюдались у 1 из 3 пациентов, принявших 2000 мг и 1000 мг пазопаниба в сутки соответственно. Возможно усиление вышеописанных нежелательных явлений.

Лечение

Симптоматическое.

Только незначительная часть пазопаниба может выводиться посредством гемодиализа, поскольку высока степень его связывания с белками плазмы крови.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Индукторы или ингибиторы системы цитохрома P450 (изофермента CYP3А4)

На основании данных исследований in vitro можно полагать, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека протекает, в основном, при участии изофермента CYP3A4, с незначительным участием изоферментов CYP1A2 и CYP2C8. Таким образом, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба.

Ингибиторы изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP

Пазопаниб является субстратом для изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP.

Одновременное применение пазопаниба (400 мг один раз в сутки) с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-gp, кетоконазолом, (400 мг один раз в сутки) последовательно в течение 5 дней приводило к повышению средних значений AUC(0-24) и Cmax пазопаниба на 66% и 45% соответственно, по сравнению с применением пазопаниба без сопутствующих препаратов (400 мг один раз в сутки в течение 7 дней). При повышении дозы в диапазоне от 50 мг до 2000 мг величины Cmax и AUC пазопаниба возрастали в меньшей степени, чем пропорционально дозе. Таким образом, у большинства пациентов после снижения дозы пазопаниба до 400 мг один раз в сутки в присутствии мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 системная экспозиция пазопаниба соответствовавла таковой при применении пазопаниба в дозе 800 мг один раз в сутки без одновременного применения сопутствующих препаратов. Однако у некоторых пациентов величина системной экспозиции пазопаниба может увеличиться по сравнению с таковой при отдельном его применении в дозе 800 мг.

Одновременное применение пазопаниба с другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) может приводить к повышению концентрации пазопаниба. При приеме препарата с грейпфрутовым соком также может отмечаться увеличение концентрации пазопаниба.

Применение 1500 мг лапатиниба, субстрата и слабого ингибитора изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP, одновременно с 800 мг пазопаниба приводит к увеличению средних величин AUC(0-24) и Сmах последнего примерно на 50-60% по сравнению с отдельным применением пазопаниба в дозе 800 мг. Одновременное применение пазопаниба с ингибиторами изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP (например, лапатиниб) приводит к повышению концентрации пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение с мощными ингибиторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в том числе распределение в центральной нервной системе (ЦНС). Следует избегать одновременного применения препарата с мощными ингибиторами P-gp или BCRP, либо применять альтернативные препараты, не обладающие указанным действием, или оказывающие минимальное ингибирующее действие на P-gp или BCRP.

Следует избегать одновременного применения пазопаниба с мощным ингибитором изофермента CYP3A4. Если клинически приемлемой альтернативы мощному ингибитору изофермента CYP3A4 не имеется, доза пазопаниба должна быть снижена до 400 мг в сутки на весь период применения одновременной терапии (см. раздел «Особые указания»). В случае развития нежелательных явлений, связанных с лекарственными препаратами, может рассматриваться возможность дальнейшего снижения дозы.

Индукторы изофермента CYP3A4

Индукторы изофермента CYP3A4, например рифампицин, могут уменьшать концентрацию пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение пазопаниба с мощными индукторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в том числе распределение в ЦНС. Рекомендуется применение альтернативных препаратов, не обладающих указанным действием или имеющих минимальную ингибирующую активность в отношении изофермента CYP3A4.

Влияние пазопаниба на субстраты системы цитохрома Р450

В исследованиях in vitro было показано, что пазопаниб ингибирует изоферменты цитохрома 1А2, 3А4, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2Е1. В исследованиях фармакологических свойств пазопаниба, где препарат применялся в дозе 800 мг один раз в сутки показано, что пазопаниб не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (субстрат изофермента СYP1А2), варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или омепразола (субстрат изофермента CYP2C19) у пациентов со злокачественными новообразованиями.

Пазопаниб приводил к увеличению средних значений AUC и Сmах мидазолама (субстрат изофермента CYP3A4) примерно на 30% и повышению на 33-64% соотношения концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приема внутрь декстрометорфана (субстрат изофермента CYP2D6).

Одновременное применение 800 мг пазопаниба один раз в сутки и паклитаксела 80 мг/м2 (субстрат изоферментов CYP3A4 и CYP2C8) один раз в неделю приводило, в среднем, к повышению AUC и Сmах паклитаксела на 26% и 31% соответственно.

Одновременное применение пазопаниба с субстратами изоферментов CYP3A4, 2D6, 2C8 с узким терапевтическим диапазоном не рекомендуется.

Влияние пазопаниба на другие ферменты и транспортные белки

Исследования in vitro показали, что пазопаниб является мощным ингибитором UGT1A1 и OATP1B1 с IC50 1,2 мкМ и 0,79 мкМ соответственно. Пазопаниб может повышать концентрации лекарственных препаратов, выведение которых осуществляется в основном при участии UGT1A1 и OATP1B1.

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает частоту повышения активности АЛТ (27% против 14%). Если у пациента, принимающего симвастатин одновременно с пазопанибом, повышается активность АЛТ, следует выполнить рекомендации по дозированию пазопаниба и отменить симвастатин. Данных для оценки риска одновременного применения альтернативных статинов и пазопаниба недостаточно.

Влияние приема пищи на фармакокинетику пазопаниба

Прием пазопаниба вместе с насыщенной или бедной жирами пищей приводит к примерно двукратному увеличению AUC и Сmах пазопаниба.

Лекарственные препараты, которые повышают рН желудочного сока

Одновременное применение пазопаниба и эзомепразола снижает биодоступность пазопаниба приблизительно на 40% (AUC и Cmax). Следует избегать одновременного применения пазопаниба с лекарственными препаратами, которые повышают рН желудочного сока. При необходимости одновременного применения ингибиторов протонной помпы (ИПП) рекомендуется принимать дозу пазопаниба вне приема пищи, один раз в день вечером, одновременно с ИПП. При необходимости одновременного применения антагонистов Н2-рецепторов, пазопаниб следует принимать не во время приема пищи, как минимум, за 2 часа до или, по меньшей мере, через 10 часов после приема антагониста Н2-рецепторов. Пазопаниб следует принимать, по меньшей мере, за 1 час до или через 2 часа после применения антацидов короткого действия. Рекомендации по одновременному применению ИПП и антагонистов Н2-рецепторов основаны на физиологических особенностях человеческого организма.

Особые указания

Влияние на функцию печени

При применении пазопаниба отмечены случаи развития печеночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом). В клинических исследованиях пазопаниба наблюдалось повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ) и концентрации билирубина. В большинстве случаев отмечалось изолированное повышение активности АЛТ и ACT, не сопровождавшееся одновременным повышением активности щелочной фосфатазы или концентрации билирубина. У пациентов старше 60 лет риск повышения активности АЛТ в три раза превышающей ВГН может возрастать. У пациентов, несущих аллель HLA-B57:01, также отмечалось увеличение риска вызванного пазопанибом повышения активности АЛТ (19% пациентов с аллелем HLA-B57:01 против 10% без такового). Необходимо проводить контроль функции печени у пациентов, принимающих пазопаниб, независимо от их генотипа и возраста. В подавляющем большинстве случаев повышение активности трансаминаз любой степени отмечалось в течение первых 18 недель терапии пазопанибом. Степень тяжести основывается на классификации CTCAE Национального института рака.

Необходимо проводить контроль активности ферментов печени перед применением пазопаниба и на 3, 5, 7 и 9 неделях терапии, затем на 3 и 4 месяцах терапии и по клиническим показаниям. Периодический контроль следует проводить после 4 месяцев терапии.

Следующие указания касаются пациентов с исходной концентрацией общего билирубина ≤1,5×ВГН, а также активностями АЛТ и ACT ≤2×ВГН.

  • Пациенты с изолированным повышением активности АЛТ выше ВГН в 3-8 раз могут продолжать прием пазопаниба, при этом следует еженедельно контролировать показатели функции печени до уменьшения активности АЛТ до 1 степени токсичности или до исходного значения.
  • Пациентам с повышением активности АЛТ более чем в 8 раз относительно ВГН следует прервать прием пазопаниба до снижения активности АЛТ до 1 степени токсичности или до исходного значения. Если потенциальная польза возобновления приема пазопаниба превышает риск развития гепатотоксичности, прием пазопаниба может быть возобновлен в дозе, уменьшенной до 400 мг один раз в сутки, с еженедельным контролем показателей функции печени в течение 8 недель. При последующих приемах пазопаниба в случае повторного повышения активности АЛТ более чем в три раза относительно ВГН пазопаниб следует полностью отменить.
  • У пациентов с повышением активности АЛТ более чем в три раза относительно ВГН и одновременным повышением концентрации билирубина больше чем в два раза относительно ВГН пазопаниб следует полностью отменить. Пациента следует наблюдать до снижения активности АЛТ до 1 степени токсичности или до исходного значения. Пазопаниб является ингибитором UGT1А1. У пациентов с синдромом Жильбера может возникать непрямая (неконъюгированная) гипербилирубинемия легкой степени. У пациентов только с непрямой гипербилирубинемией легкой степени, с синдромом Жильбера или с подозрением на его наличие, с повышением активности АЛТ более чем в три раза относительно ВГН препарат следует применять так же, как и у пациентов с изолированным повышением активности АЛТ.

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает риск повышения активности АЛТ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») и требует особой осторожности и тщательного наблюдения.

Дополнительные рекомендации по коррекции дозы в процессе лечения на основании результатов печеночных тестов у пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени отсутствуют.

Артериальная гипертензия

В ходе клинических исследований пазопаниба наблюдалось повышение артериального давления (АД) и случаи гипертонического криза. Перед применением пазопаниба следует определять исходный уровень АД. Не позднее одной недели после начала лечения, а также на протяжении всего лечения пазопанибом следует контролировать АД и при необходимости проводить гипотензивную терапию, при этом снижение дозы или перерыв в приеме пазопаниба должны быть клинически обоснованы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

Артериальная гипертензия (систолическое давление ≥150 мм рт.ст. или диастолическое давление ≥100 мм рт.ст.) возникает в начале курса лечения (примерно в 40% случаев к 9-му дню и примерно в 90% – в течение первых 18 недель). В случае появления признаков гипертонического криза или в случае тяжелой артериальной гипертензии или постоянно повышенных значений АД, резистентных к гипотензивным средствам и снижению дозы пазопаниба, пазопаниб следует отменить.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) / обратимый лейкоэнцефалопатический синдром (ЛЭПС)

При применении пазопаниба сообщалось о возникновении СОЗЭ / обратимого ЛЭПС.

СОЗЭ / обратимый ЛЭПС проявляются следующими симптомами: головная боль, артериальная гипертензия, судороги, сонливость, спутанность сознания, слепота, другие нарушения зрения и неврологические нарушения. Сообщалось о случаях с летальным исходом. Пазопаниб следует отменить у пациентов с развивающимся СОЗЭ / обратимым ЛЭПС.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) / пневмонит

При применении пазопаниба отмечено развитие ИБЛ с возможным летальным исходом. Необходимо проводить контроль состояния пациентов на предмет легочных симптомов, указывающих на ИБЛ / пневмонит, и прекратить применение пазопаниба у пациентов с развивающимися ИБЛ или пневмонитом.

Нарушения функции сердца

В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы следующие нарушения функции сердца: хроническая сердечная недостаточность и снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ).

Следует тщательно контролировать состояние пациентов для выявления клинических признаков или симптомов застойной сердечной недостаточности. У пациентов с риском развития нарушения сердечной деятельности рекомендуется определять исходную ФВЛЖ, а также проводить регулярные повторные измерения ФВЛЖ.

Удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes)

В ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа «пируэт» (см. раздел «Побочное действие»).

У пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, а также у пациентов с заболеваниями сердца рекомендуется применять пазопаниб с осторожностью. Рекомендуется проводить исходный и последующий периодический контроль электрокардиограммы и содержания электролитов (кальций, магний, калий) при применении пазопаниба.

Артериальный тромбоз

В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы случаи инфаркта миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и преходящей ишемии головного мозга (см. раздел «Побочное действие»). Сообщалось о случаях с летальным исходом.

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с повышенным риском возникновения артериального тромбоза или с артериальным тромбозом в анамнезе. Пазопаниб не изучался у пациентов, у которых эти явления наблюдались в течение предшествующих 6 месяцев. Таким образом, решение о применении пазопаниба следует принимать индивидуально на основании оценки соотношения риска и пользы.

Тромботическая микроангиопатия

В ходе клинических исследований пазопаниба как в монотерапии, так и в комбинации с бевацизумабом или топотеканом были зарегистрированы случаи тромботической микроангиопатии (см. раздел «Побочное действие»).

Пазопаниб следует отменить в случае развития тромботической микроангиопатии. После отмены терапии препаратом отмечалось разрешение симптомов тромботической микроангиопатии. Пазопаниб не показан для применения в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Кровотечения

В ходе клинических исследований пазопаниба зарегистрированы случаи кровотечений (см. раздел «Побочное действие»), в том числе с летальным исходом. У пациентов с высоким риском кровотечений пазопаниб следует применять с осторожностью.

Перфорация и образование свищей желудочно-кишечного тракта

В ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и формирования свищей (см. раздел «Побочное действие»). Сообщалось о случаях с летальным исходом. В связи с этим пазопаниб следует с осторожностью применять у пациентов с риском перфорации ЖКТ и формирования свищей.

Заживление ран

Влияние пазопаниба на заживление ран не изучено. Поскольку ингибиторы VEGF могут ухудшать заживление ран, пазопаниб следует отменить как минимум за 7 дней до планового оперативного вмешательства.

Решение о возобновлении лечения пазопанибом после оперативного вмешательства следует принимать на основании клинической оценки адекватности заживления послеоперационной раны. Пазопаниб следует отменить у пациентов с расхождением краев раны.

Гипотиреоз

В ходе клинических исследований пазопаниба наблюдались случаи гипотиреоза (см. раздел «Побочное действие»). Рекомендуется проводить профилактический контроль функции щитовидной железы.

Протеинурия

В ходе клинических исследований пазопаниба отмечены случаи возникновения протеинурии (см. раздел «Побочное действие»). Рекомендуется проводить периодический анализ мочи во время лечения пазопанибом на предмет появления протеинурии. В случае развития нефротического синдрома пазопаниб следует отменить.

Пневмоторакс

В клинических исследованиях применения пазопаниба при распространенной СМТ наблюдались случаи пневмоторакса. Пациентов, получающих лечение пазопанибом, следует тщательно наблюдать в отношении возникновения признаков и симптомов пневмоторакса.

Контрацепция

Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения пазопанибом и в течение 2 недель после приема последней дозы.

При половых контактах мужчинам, в т.ч. с вазэктомией в анамнезе, получающим лечение пазопанибом, и их половым партнерам (беременным, женщинам, вероятность беременности у которых не исключена, или женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом) необходимо использовать презерватив в течение всего периода лечения мужчины, а также в течение 2 недель после приема последней дозы препарата.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Влияние пазопаниба на способность управлять транспортными средствами не изучалось. Учитывая фармакологические свойства препарата, влияния на деятельность такого рода не ожидается. Следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль побочного действия препарата.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг и 400 мг.

Дозировка 200 мг: по 30 или 90 таблеток во флакон из ПЭ высокой плотности, укупоренный крышкой из полипропилена с защитой от вскрытия детьми и пленкой из полиэтилена, покрытой фольгой.

Дозировка 400 мг: по 30 или 60 таблеток во флакон из ПЭ высокой плотности, укупоренный крышкой из полипропилена с защитой от вскрытия детьми и пленкой из полиэтилена, покрытой фольгой.

Флакон с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Срок годности

2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

При температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Новартис Фарма АГ, Лихтштрассе 35, 4056 Базель, Швейцария / Novartis Pharma AG, Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Switzerland

Производитель

Производство готовой лекарственной формы
Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед, Прайори стрит, Вэа, Хертфордшир, SG12 0DJ, Великобритания / Glaxo Wellcome Operations, Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom

Первичная упаковка
Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед, Прайори стрит, Вэа, Хертфордшир, SG12 0DJ, Великобритания / Glaxo Wellcome Operations, Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom
Глаксо Вэллком С.А., Авда. де Экстремадура 3, 09400-Аранда де Дуэро (Бургос), Испания / Glaxo Wellcome S.A., Avda. de Extremadura 3, Poligono Industrial Allenduero, 09400-Aranda de Duero (Burgos), Spain

Вторичная/потребительская упаковка, выпускающий контроль качества
Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед, Прайори стрит, Вэа, Хертфордшир, SG12 0DJ, Великобритания / Glaxo Wellcome Operations, Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom
Глаксо Вэллком С.А., Авда. де Экстремадура 3, 09400-Аранда де Дуэро (Бургос), Испания / Glaxo Wellcome S.A., Avda. de Extremadura 3, Poligono Industrial Allenduero, 09400-Aranda de Duero (Burgos), Spain
ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА», 450077, Россия, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, д.28

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в РФ:
ООО «Новартис Фарма»
125315, г. Москва, Ленинградский проспект, дом 72, корпус 3
Тел.: +7 (495) 967-12-70
Факс: +7 (495) 967-12-68
www.novartis.ru

В случае упаковки в РФ направить претензии и информацию о нежелательных явлениях можно также по следующему адресу:
ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА»
450077, Россия, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, д.28
Тел./факс: +7 (347) 272-92-85
www.pharmstd.ru